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因揭示细胞氧感机制 美英三位科学家获诺贝尔生理学奖

(原标题:因揭示细胞氧感机制 美英三位科学家获诺贝尔生理学奖)

  摘要:“今年的诺贝尔奖得主揭示了生命最基本的适应性过程的机制。他们为大家理解氧气含量如何影响细胞的代谢和生理功能奠定了基础。他们的发现也为对抗贫血、癌症和许多其他疾病的新策略铺平了道路”。

▲当地时间2019年10月7日,瑞典斯德哥尔摩,诺贝尔委员会秘书长托马斯?佩尔曼在资讯发布会上宣布2019年诺贝尔生理学或医学奖获奖名单。

  2019年诺贝尔奖自今日起将陆续揭晓各个奖项。北京时间10月7日下午5点30分许,诺贝尔生理学或医学奖按惯例率先揭晓。它被授予了来自哈佛大学医学院达纳-法伯癌症研究所的小威廉·凯林(William G. Kaelin Jr.)、牛津大学和弗朗西斯·克里克研究所的彼得·拉特克利夫(Sir Peter Patcliffe)和美国约翰·霍普金斯大学医学院的格雷格·塞门扎(Gregg L. Semenza),以表彰三位在揭示“细胞如何感知和适应氧气变化的机制”方面的贡献。

  氧气对动物维持生命至关重要,几乎所有动物细胞中的线粒体都会利用氧气,将食物转化为能量。但细胞如何适应氧气浓度的变化,长时间不为人所知。诺贝尔委员会在颁奖词中写道:“今年的诺贝尔奖得主揭示了生命中一种最基本的适应性过程的机制。他们为大家了解氧气含量如何影响细胞的代谢和生理功能奠定了基础。他们的发现也为抗击贫血、癌症和许多其他疾病的新策略铺平了道路”。

  值得一提的是,上述三位获奖者曾于2016年因揭示了“人与动物对氧气含量的细胞感知机制”而获得了有“诺贝尔奖风向标”之称的拉斯克奖基础医学研究奖。

  位于瑞典索尔纳的卡罗林斯卡学院诺贝尔委员会宣奖现场是典型的阶梯教室,除投影幕布上印有诺贝尔头像的金色奖章,现场几乎没有其他多余的装饰。宣奖前,媒体记者们已架好长枪短炮对准宣奖台。诺贝尔委员会秘书长托马斯?佩尔曼(Thomas Perlmann)在简单的开场白后分别以瑞典语、英语宣布获奖名单。

  早在20世纪初,人们就已经知道激素控制红细胞生成的重要性。“举例来说,当人从平原转移到高原这种低氧环境中,就会产生促红细胞生成素(EPO),以促进红细胞的生成和血红蛋白的增加”,北京大学免疫学系副主任王月丹教授向记者先容,但这个调节过程如何由氧气本身的浓度变化来控制一直是个谜。

图/诺贝尔奖官方网站

  三位诺奖获得者中,塞门扎研究的是EPO基因,以及它如何受氧气浓度变化的调节。利用经基因修饰的小鼠,他发现位于EPO基因旁的特定DNA片段起到介导作用,会对低氧条件产生反应。而拉特克利夫则研究了EPO基因的氧气依赖性调节。这两个研究小组最终都发现,几乎所有组织中都存在氧感应机制,而不仅存在于通常产生EPO这种激素的肾细胞中。这表明,该机制在许多不同类型的细胞中是通行的。

  塞门扎希翼进一步确定的,是介导这种反应的细胞成分。他在培养的肝脏细胞中发现了一种蛋白质复合物,这种复合物可以一种氧依赖的方式与特定的DNA片段结合,塞门扎将其命名为缺氧诱导因子(HIF)。随后他开始广泛尝试去纯化这种蛋白质复合物。1995年,塞门扎发表了一系列关键性研究,包括确定了编码HIF的基因,并发现HIF由两种不同的DNA结合蛋白组成,后被称为HIF-1α和ARNT。

  “与EPO类似的细胞应对缺氧代谢的基因有几百个,它们都是由HIF-1α因子来调节的。在氧气浓度低的部位,例如肿瘤内部或者发生血管梗塞的心肌和脑组织中,细胞会大量产生HIF-1α,从而促进细胞适应低氧环境并促进新生血管的形成,改善这些部位的低氧状态。这种缺氧诱导因子HIF-1α只有在低氧情况下才会产生,高氧情况下就会被降解掉。随后的研究发现,参与HIF-1α在高氧情况下降解过程调节的就是VHL基因编码蛋白”,王月丹先容。

  他先容,VHL基因编码蛋白是在VHL综合征(又称希佩尔-林道综合征)病人体内发现的一种蛋白。VHL是一种罕见的常染色体显性遗传性疾病,因位于染色体3P25.3的VHL抑癌基因发生突变所致,表现为血管母细胞瘤,累及小脑、脊髓、肾脏以及视网膜。VHL其实是一种泛素化酶,可以给HIF-1α打上泛素化标志,从而促进HIF-1α的降解。当功能发生异常时,HIF-1α的降解速度就会变慢,从而导致新生血管的异常增生,引发神经血管母细胞肿瘤。

图/诺贝尔奖官方网站

  大约在塞门扎和拉特克利夫探索EPO基因调控的同时,专门研究癌症的威廉·凯林正在研究这种罕见的遗传综合征。凯林发现了VHL基因编码蛋白可预防癌症的发作。此外他还发现缺乏功能性VHL基因的癌细胞会异常地高水平表达低氧调节基因。但是当VHL基因重新引入癌细胞后,又恢复正常水平。这表明VHL以某种方式参与了对缺氧反应的控制。此后,拉特克利夫及其研究小组又有了一个关键发现——VHL可与HIF-1α相互作用,并且是正常氧水平下降解所必需的。

  到了2001年,凯林和拉特克利夫在两篇几乎同时发表的文章揭示出氧气感应机制。在正常的氧浓度下, HIF-1α的两个特定位置处会添加羟基。这种蛋白质修饰被称为脯氨酰羟化,使VHL能够识别并结合HIF-1α,从而说明了正常的氧浓度如何通过对氧敏感的酶(所谓的脯氨酰羟化酶)来控制HIF-1α的快速降解。而拉特克里夫又进一步确定了这种脯氨酰羟化酶。自此,诺贝尔奖获得者阐明了氧气感应机制,并展示了工作原理。

  “今年诺贝尔奖实际上就是揭示了细胞在不同的氧浓度下通过VHL-HIF-1α-缺氧代谢相关基因(例如EPO)轴来使细胞调节并适应不同氧浓度情况下的代谢”,王月丹称。

  诺贝尔奖官方资讯稿提及,今年的生理学或医学奖在生理和病理上都有突出贡献。三位诺贝尔奖获得者的开创性工作使得人类更加了解细胞在不同氧浓度下如何调节的基本生理过程。氧浓度感应机制可以使细胞的新陈代谢更加适应低氧水平,例如在剧烈运动期间,其他例子还包括新血管的产生和红细胞的生成。此外,人类的免疫系统和许多其他生理功能也可以通过氧气感应机制进行微调。甚至在胎儿发育过程中,氧气感应机制也已被证明对于控制正常的血管形成和胎盘发育是必不可少的。

  此外,氧气感应机制也是许多疾病的核心。诺贝尔奖官网列举了贫血、肿瘤、中风等多个例子。患有慢性肾功能衰竭的患者通常由于EPO表达降低而患有严重的贫血,而EPO由肾脏中的细胞产生,对于控制红细胞的形成至关重要。此外,氧调节机制在肿瘤细胞中具有重要作用。“在学术实验室和制药企业里,研究人员正在努力研发可通过激活或阻断氧气感应机制来干扰不同疾病状态的药物”,诺贝尔奖资讯稿如此评价。

  “今年诺贝尔生理学或医学奖的颁发有很高的临床价值。例如HIF-1α是在肿瘤组织中发现的,与肿瘤细胞应对缺氧环境有关系。根据这个原理,大家可以研发与HIF-1α有关的抗肿瘤药物。已被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗多发性骨髓瘤及淋巴瘤的蛋白酶体抑制剂,有研究发现该化合物的抗肿瘤活动可能与其具有抑制HIF-1α转录活动的能力有一定的相关性”,王月丹告诉记者。

  “此外,这与细胞在缺氧缺血情况下的代谢研究、相关的疾病防治都有很大的关系。例如在心梗或脑梗情况下,细胞会缺氧缺血,就会由VHL-HIF-1α-缺氧代谢相关基因轴来调控,大家可以利用这个轴来了解细胞病变的机制、范围、程度,并且寻找相应的治疗药物。例如,通过这个轴,促进梗死的心肌或者脑细胞恢复功能或者再生,以及促进梗死部位的新生血管形成,从而形成新的侧枝循环,缓解梗死部位的缺氧状态”。王月丹先容。

  获奖者简历:

  小威廉·G·凯林1957年出生于纽约。他在达勒姆杜克大学(Duke University)获得了硕士学位。他在巴尔的摩的约翰·霍普金斯大学(Johns Hopkins University)和波士顿的达纳-法伯(Dana-Farber)癌症研究所接受了内科学和肿瘤学的专业培训。他在达纳-法伯癌症研究所建立了自己的研究实验室,并于2002年成为哈佛医学院的教授。自1998年以来,他一直是霍华德休斯医学院的调查员。

  彼得·拉特克利夫爵士1954年出生于英国兰开夏郡。他在剑桥大学的贡维尔和凯厄斯学院(Gonville and Caius College)学习医学,并在牛津大学接受肾脏学专业培训。他在牛津大学成立了一个独立的研究小组,并于1996年成为牛津大学教授。他是伦敦弗朗西斯·克里克(Francis Crick)研究所临床研究主任,牛津大学目标发现研究所(Target Discovery Institute)所长,路德维希(Ludwig)癌症研究所成员。

  格雷格·L·塞门扎1956年出生于纽约。他在波士顿哈佛大学获得生物学学士学位。1984年,他在宾夕法尼亚大学费城医学院获得医学博士学位,并在达勒姆杜克大学(Duke University)接受培训成为一名儿科专家。他在巴尔的摩约翰·霍普金斯大学(Johns Hopkins University)进行博士后培训,并在那里建立了一个独立的研究小组。他于1999年成为约翰·霍普金斯大学教授,2003年起担任约翰·霍普金斯细胞工程研究所血管研究项目主任。

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