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中国科学家解出非瘟病毒精细结构 已有疫苗完成中试

(原标题:中国科学家解出非瘟病毒精细结构 已有疫苗完成中试)

  摘要:研究发现,非瘟病毒颗粒包含3万余个蛋白亚基,组装成直径约为260纳米的球形颗粒,是目前近原子分辨率结构得到解析的最大病毒颗粒。步志高先容,目前中国非瘟疫苗的实验室研究阶段和中试阶段都已经基本完成。

▲非洲猪瘟病毒与其他病毒的直径大小比较。图/中科院官网

  中国科学家日前宣称,首次解析出非洲猪瘟病毒(ASFV)结构。北京时间10月18日,知名国际期刊《科学》杂志官网上刊登了中国研究团队的论文《非洲猪瘟病毒结构及装配机制》。该研究解析出了非洲猪瘟病毒颗粒的精细三维结构,为揭示非洲猪瘟病毒入侵宿主细胞以及逃避和对抗宿主抗病毒免疫的机制提供了线索。

  该论文通讯编辑为中科院生物物理所饶子和院士、王祥喜研究员及中国农业科学院哈尔滨兽医研究所所长步志高。18日,研究团队在北京举行了相关成果的资讯发布会。非洲猪瘟病毒整体结构(左:5层切面图;右:衣壳层整体结构)。图/中科院官网

  非洲猪瘟是由非洲猪瘟病毒引起的家猪、野猪的一种急性、热性、高度接触性动物传染病,所有品种和年龄的猪均可感染,发病率和死亡率高可达100%。世界动物卫生组织将其列为法定报告动物疫病,中国也将其列为一类动物疫病。2018年8月3日,农业农村部通报我国首例非洲猪瘟疫情,随后病毒很快传播到全国大部分地区,已经造成巨大经济损失(参见专题“非洲猪瘟后遗症”)。

  非洲猪瘟病毒于1921年在非洲肯尼亚首次被发现,近百年来,非洲猪瘟病毒从非洲传播至欧洲、南美洲、亚洲等多个国家。近一年来,非洲猪瘟病毒传播速度明显加快,呈现愈演愈烈趋势,据国际动物健康组织通报数据显示,2019年1月至10月期间,曾爆发或者正在爆发非洲猪瘟疫情的国家有26个,包括13个欧洲国家、10个亚洲国家和3个非洲国家,其中亚洲几个国家的疫情尤为严重。

  数十年来,科学家们研发能对付它的有效疫苗的努力未能奏效,首要原因是非洲猪瘟病毒的特性:这是一种双链大DNA单基因病毒,基因组长度约为170-190kb(千碱基),是口蹄疫病毒基因组的24倍,古典猪瘟病毒的15倍。此外,它具有复杂的基因结构,可编码150-200种蛋白。相比而言,流感病毒甲、乙型毒株基因组仅分别可编码十多种蛋白(参见周刊报道“攻坚非瘟疫苗”)。

  据2018年10月西班牙动物卫生研究中心科学总监费尔南多·罗德里格斯(Fernando Rodríguez)的总结,截至到当时全世界关于非洲猪瘟的研究只有1454篇,其中关于非洲猪瘟疫苗的仅有167篇。中国研究团队此次新鉴定出非洲猪瘟病毒多种结构蛋白,提出了其可能的组装机制。

  据中科院官网,中科院生物物理研究所饶子和/王祥喜团队和哈尔滨兽医研究所步志高团队联合上海云顶国际备用网址大学、清华大学、中科院微生物研究所、中科院武汉病毒研究所、南开大学等单位,于2018年12月开始对非洲猪瘟病毒颗粒和相关抗原分子开展从基础科研到临床检测以及高效疫苗多方面的联合攻关研究。

  该研究成功分离出国内正在爆发的非洲猪瘟病毒流行株。研究人员在上海云顶国际备用网址大学电镜平台上连续进行了4个月高质量的数据收集,获得了超过100 T的海量数据,采用单颗粒三维重构方法首次解析了非洲猪瘟病毒全颗粒的三维结构,阐明了非洲猪瘟病毒独有的5层(外膜、衣壳、双层内膜、核心壳层和基因组)结构特征。研究发现,病毒颗粒包含3万余个蛋白亚基,组装成直径约为260纳米的球形颗粒,是目前近原子分辨率结构得到解析的最大病毒颗粒。

  作为非洲猪瘟病毒科的唯一成员,非洲猪瘟病毒也是唯一已知的DNA虫媒病毒。尽管与其他核质巨DNA病毒(NCLDV)具有相同的结构,基因组和复制特性,但非洲猪瘟病毒的不同之处在于具有多层结构和整体二十面体形态。论文中先容,非洲猪瘟病毒的内部结构第一层是带有遗传信息的基因组核苷,第二层为厚蛋白,第三层为内部脂质包膜,第四层为二十面体蛋白衣壳。当非洲猪瘟病毒入侵细胞胞质的过程中,获得了外部包膜,也就是第五层。

  王祥喜先容,这种五层结构在病毒领域是非常少见的。非洲猪瘟病毒颗粒包含3万余个蛋白亚基,组装成直径约为260纳米的球形颗粒。相比之下,2015年其团队解析的甲肝病毒(HAV)直径为30纳米, 随后解析的寨卡病毒(ZIKA)为50纳米,乙型脑炎病毒(JEV)为50纳米,去年解析的单纯疱疹病毒(HSV)直径为125纳米,而单纯疱疹病毒包含了3000-4000个蛋白,但今年解析的非洲猪瘟病毒有260纳米,也是目前解析近原子分辨率结构的最大病毒颗粒。

  研究团队解析了由17280个蛋白质组成的分辨率约4.1埃(1埃=0.1纳米)的非洲猪瘟病毒衣壳结构。该结构包括一个主要衣壳蛋白p72,和四个次要衣壳蛋白M1249L,p17,p49和H240R,并被组织成为若干个五面形或者三面形的蛋白质外壳结构单位。通过搭建主要衣壳蛋白p72等原子模型,非洲猪瘟病毒多种潜在的保护性抗原和关键抗原表位信息得以被届时,这就将非洲猪瘟病毒与其他核质巨DNA病毒(NCLDV)在形态上区分开来。

  其余小的次要衣壳蛋白则在衣壳下方形成复杂的“支架钢筋”,把相邻的衣壳蛋白连在一起形成整体衣壳。其中长100纳米的次要蛋白M1249L沿着三聚体的每个边缘延伸,桥接两个相邻的五面形蛋白质外壳结构单位,并与其他衣壳蛋白形成更大的分子间网络,促进形成了衣壳骨架。这些结构细节揭示了衣壳的稳定性和组装的基础,为非洲猪瘟病毒疫苗的开发开辟了新的途径。

  有了精细的病毒颗粒三维结构,离非洲猪瘟疫苗的成功研发还有多远?发布会上,步志高坦言:“大家在疫苗方面取得了进展,但离比较完美的疫苗、离一个更好的疫苗还是有很大的差距。”他先容,疫苗研发分为3个阶段,首先是实验室研究阶段;第二是中试阶段;第三是临床试验阶段,三个阶段完成后才能推向应用。目前,中国的非洲猪瘟疫苗的实验室研究阶段和中试阶段都已经基本完成,研究人员尝试了十几种技术路线,最后遴选出来几个基本安全有效的疫苗候选株(参见报道“农科院:非瘟疫苗即将进入临床试验阶段”)。

  “在进入最后的临床试验阶段之前,中国研制的非洲猪瘟疫苗已经完成实验室研究阶段,主要的实验数据和结论已经得到,有关申报材料将接受同行专家的安全性、有效性等方面的评价,目前,同行专家正在进行评估。”步志高表示。 

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