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晚期肝癌“里程碑”疗法在美获批 中国加速审评审批

(原标题:解药|晚期肝癌“里程碑”疗法在美获批 中国加速审评审批)

  摘要:中国人口仅占全球18.4%,但肝癌年新发病例与病死人数分别占到全球54.6%和53.9%。全球首个肝癌一线免疫疗法近期获美国食品药品监督管理局(FDA)批准,中国国家药监局也已纳入优先审评审批。

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▲全球首个肝癌一线免疫疗法近期获美国食品药品监督管理局(FDA)批准,III期临床结果也于5月发表在权威期刊《新英格兰医学杂志》上,该疗法是用阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗晚期肝细胞癌,打破了晚期肝癌一线疗法近10年的停滞不前。

  全球首个肝癌一线免疫疗法近期获美国食品药品监督管理局(FDA)批准,III期临床结果也于5月发表在权威期刊《新英格兰医学杂志》上,该疗法是用阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗晚期肝细胞癌,打破了晚期肝癌一线疗法近10年的停滞不前。《新英格兰医学杂志》同期发表评论,称这一研究是肝癌治疗的“里程碑”。

  阿替利珠单抗是罗氏制药研发的免疫检查点抑制剂,与其联用的贝伐珠单抗则是一种抗血管生成药物,罗氏早于2004年获美国FDA批准上市。两药联用治疗晚期肝癌的III期临床试验名为IMbrave150,结果显示,与标准疗法相比,采用前述两药联用的患者死亡风险降低42%,疾病进展和死亡风险降低41%,这些结果均有统计学意义。

  试验对照的“标准疗法”是使用索拉非尼治疗,这一药物于2007年在美获批,成为全球第一个能让晚期肝细胞癌患者取得显著生存获益的全身性疗法。但直到阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的疗法出现前,晚期肝癌领域已有十多年没再出现超越拜耳所研发索拉非尼的疗法。另一种一线治疗药物仑伐替尼于2018年获批,由卫材制药研发,其与索拉非尼相比,可达到“非劣效”标准。此外多款分子靶向药在一线治疗晚期肝癌的头对头研究中都不及已到专利期的索拉非尼。中国苏州泽璟生物制药股份有限企业(688266)推出创新药甲苯磺酸多纳非尼片,2020年5月11日收到国家药品监督管理局下发的新药上市申请《受理通知书》,该药主攻一线治疗晚期肝癌,也引发了市场的关注。

  无论是分子靶向药还是免疫疗法,攻克晚期肝癌仍存在巨大挑战。南京金陵医院肿瘤中心主任医师秦叔逵在6月3日晚的一场研究解读会上提出,IMbrave150试验为肝癌治疗带来革命性改变。《新英格兰医学杂志》评论指出,IMbrave150试验数据确立了第一种生存结局优于索拉非尼的疗法,同时确立了第一种成功的肝癌联合治疗方案,这也是该领域第一项得到阳性结果的随机、III期免疫检查点抑制试验。

  5月30日,美国FDA批准这一联用方案作为一线疗法,治疗无法切除或转移性肝细胞癌(HCC)患者。罗氏制药旗下基因泰克企业资讯稿中提出,这一方案也成为了唯一获得FDA批准一线治疗无法切除或转移性肝细胞癌的免疫治疗方案。

  肝细胞癌(HCC)是肝癌最主要组织学亚型,约占所有肝癌的90%。中国也是肝癌“大国”,许多病人首次确诊时已经进入晚期。秦叔逵先容称,肝癌起病隐匿,早期无特异性症状,许多高危人群未能早期发现,大约只有15%至20%的肝癌患者在确诊时能够立即进行手术,晚期肝癌治疗仍然挑战巨大。

  秦叔逵提到,中国人口仅占全球18.4%,但肝癌年新发病例与病死人数分别占到全球54.6%和53.9%,其中乙肝病毒感染为中国人罹患肝癌的主要原因。阿替利珠单抗于今年2月在国内获批上市,被允许用于成人广泛期小细胞肺癌的一线治疗。秦叔逵先容,在IMbrave150试验,有近40%的患者来自中国,而中国亚组疗效数据优于全球数据,中国国家药监局也已将这一方案纳入优先审评审批。

免疫疗法突破肝癌领域

  随着肿瘤免疫疗法的兴起,PD-1/PD-L1免疫抑制剂在患者人数众多的肝癌领域竞争激烈,但此前已有多个药物在试验中折戟。

  2019年2月,默沙东宣布其PD-1抑制剂Keytruda(K药)在海外一项关于肝癌治疗的III期临床试验结果未达到预期;几个月后,另一PD-1抑制剂Opdivo(O药)也宣布肝癌一线治疗的III期临床试验对比索拉非尼未取得统计学显著性。

  PD-1/PD-L1抑制剂也被称为“广谱抗癌药”。PD-1全名为程序性死亡受体-1,PD-L1为其配体,通常分布在肿瘤细胞表面。正常情况下,人体免疫系统对肿瘤细胞有识别杀伤作用,但T细胞表面携带有PD-1,肿瘤细胞表面携带有PD-L1,两者一旦结合,就会建立起信号通路,肿瘤细胞可借此逃避免疫系统的追杀。PD-L1抑制剂是通过抑制PD-L1靶点,切断肿瘤细胞和T细胞的通路。

  阿替利珠单抗最早于2016年在美国获批用于膀胱癌,成为全球首款获批上市的PD-L1单抗,同时也积极进行其他癌种治疗的临床试验,由于其接连拿下肺癌、三阴乳腺癌等适应证,近年销售成绩也不断攀升。

  根据罗氏制药披露的2019年销售业绩,阿替利珠单抗在2019年销售达18.8亿瑞士法郎,较上一年增长143%。而此次在肝癌治疗方案中与其联用的贝伐珠单抗则是罗氏的“王牌”产品,2019年销售额达到70.7亿瑞士法郎。

  肝癌适应证或将让这两种药物的销售额再上一层楼。IMbrave150试验共纳入17个国家111个研究中心的共计501例患者,其中336例患者接受阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗,165例患者接受索拉非尼标准治疗,中位随访时间为8.6个月。

  多个终点指标显示出阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗方案疗效更优。如阿替利珠单抗-贝伐珠单抗组的死亡风险比索拉非尼组低42%,总生存期明显较长,阿替利珠单抗-贝伐珠单抗组患者的6个月和12个月时的预估生存率分别为84.8%和67.2%,索拉非尼组患者则为72.2%和54.6%。

  此外,阿替利珠单抗-贝伐珠单抗组中位无进展生存期较索拉非尼组延长2.5个月,疾病进展或死亡风险降低41%,缓解率为27.3%,而在达到完全或部分缓解的患者中,有88%在6个月时仍维持缓解。联合治疗组的不良事件范围、发生率和严重程度则在原先对两种药物的安全性评估中基本已知。

  但该试验也有局限性,其采用的是开放标签设计,而非“双盲”,目的是避免患者输入两种安慰剂,但这可能使结果产生一定偏倚。研究者为尽量减少开放标签的影响,对用于判定无进展生存期的影像学结果进行了盲法独立审核。

中国肝癌患者的需求

  值得关注的是,阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗方案对中国肝癌患者可能更为有效。实际上,中国每年新发肝癌患者约有三四十万人,几乎八成属于晚期。

  在IMbrave150试验中,有194名入组患者来自中国,约占所有患者的40%,且入组基线特征与全球所有患者相比更加复杂,病情更偏晚。如秦叔逵先容,中国入组患者平均年龄较全球入组患者更小,联合治疗组中,全球入组患者平均年龄64岁,中国为57岁,“通常来说,肝癌患者越年轻,预后越差”,秦叔逵说。

  此外,中国入组患者中乙肝相关肝癌比例更高,还有大血管侵犯/肝外转移、甲胎蛋白≥400 ng/ml等多种预后不良因素,但从结果看,阿替利珠单抗-贝伐珠单抗在中国患者亚组中效果也更明显。

  研究显示,中国肝癌患者使用阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗方案,总生存期风险比(HR)为0.44,全球人群为0.58,这意味着中国肝癌患者采用两药联用方案所可能产生的风险较对照组更低。此外,使用阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗方案,中国患者死亡风险可降低56%,不同用药组的生存曲线走势也分开得更加明显。相关结果曾在今年年初的欧洲肝脏研究协会(EASL)肝癌峰会上有所披露。

  秦叔逵透露,阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗方案针对中国肝癌患者亚组的研究结果目前正在投稿过程中,这一方案目前已经列入多个权威指南,包括NCCN(美国国立综合癌症网络)指南, 2020年CSCO(中国临床肿瘤学会)指南也已推荐,且即将公布。

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